Les origines de Montepulciano sont très anciennes, on y a retrouvé des traces des Étrusques.
La ville s’étire le long d’une étroite crête de grès, dominant deux profondes vallées. Son architecture est marquée par le style de la Renaissance.
À vol d’oiseau, la ville est située à 45 km au sud-est de Sienne, chef-lieu de la province, ainsi qu’à 86 km au sud-est de Florence, et 42 km au sud d’Arezzo .
Au cours du Moyen Âge, la ville fut l’objet de convoitises de la part de ses voisines plus puissantes, Sienne, Arezzo et Florence et changea plusieurs fois de suzerain.
Elle est célèbre pour le Vino Nobile, l’un des vins toscans les plus appréciés.